原發(fā)性肝癌(HCC)是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均較高。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球每年新發(fā)病例一半以上來(lái)源于中國(guó)，2020年中國(guó)新發(fā)病例數(shù)約41萬(wàn)，死亡39.1萬(wàn)人，在我國(guó)所有癌癥發(fā)病率中位列第五，而死亡率位于第二位[1]。原發(fā)性肝癌起病較隱匿、癥狀不典型，確診主要是靠影像學(xué)和肝組織病理活檢等方法。其早期影像學(xué)特征及體征表現(xiàn)不明顯，其中70%以上的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，5年生存率僅為12%左右。
肝癌在不同人群中的發(fā)病率
肝癌死亡率高與早期診斷率低密切相關(guān)，早期肝癌若及時(shí)進(jìn)行規(guī)范治療，5年以上存活率可達(dá)到70%以上，但早期肝癌者診出率不到30%。肝癌的早期診斷，是臨床診療和預(yù)后的關(guān)鍵，是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵一步。
血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）
檢測(cè)肝癌的局限性
血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用的指標(biāo)，但AFP增高不一定就是患了肝癌，肝硬化、生殖細(xì)胞瘤患者或者孕婦AFP也會(huì)升高。還有30%的肝癌患者AFP是正常的，研究表明其診斷HCC的靈敏度不到60%[2]，特異性和靈敏度都不夠理想。為了提高HCC診斷的靈敏度和特異度，需要更好的指標(biāo)來(lái)提高HCC的檢出率。日益增多的研究表明，異常凝血酶原（PIVKA-II）在肝癌患者中升高，具有較高的診斷特異性。被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)志物[3]。
推薦異常凝血酶原用于肝癌檢測(cè)
相關(guān)指南
日本肝癌學(xué)會(huì)已將PIVKA-II列入肝癌診療規(guī)范中，推薦用于肝細(xì)胞癌高危人群的篩查及原發(fā)性肝癌的輔助診斷。國(guó)內(nèi)最新版的慢性乙型肝炎防治指南(2019更新版)也將PIVKA-II列為肝細(xì)胞癌的重要診斷指標(biāo)，與AFP互為補(bǔ)充[4]。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》(2022年版)[5]、《亞太肝病學(xué)會(huì)》均將PIVKA-II列入指南，對(duì)于AFP陰性人群，推薦PIVKA-II等指標(biāo)作為肝癌早期診斷標(biāo)志物。
PIVKA-II與肝癌的相關(guān)性
正常人群中PIVKA-II含量很低，但在肝病或者肝細(xì)胞惡性腫瘤患者體內(nèi)即使不存在維生素K缺乏也會(huì)導(dǎo)致PIVKA-II升高。除HCC之外肝病患者血清PIVKA-II水平輕度升高，但HCC患者血清PIVKA-II水平顯著升高；HCC患者血清中PIVKA-II陽(yáng)性率為55%，AFP與PIVKA-II產(chǎn)生和來(lái)源途徑及其含量相對(duì)獨(dú)立，兩指標(biāo)無(wú)相關(guān)性，在診斷原發(fā)性肝癌中，兩者互為補(bǔ)充。
PIVKA-II在不同人群中的濃度[6]
PIVKA-II與AFP在肝癌中的臨床
應(yīng)用對(duì)比
在部分方面PIVKA-II對(duì)HCC的診斷優(yōu)于AFP，將兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高診出率，尤其是在AFP陰性的患者中，有良好的提示。PIVKA-II優(yōu)勢(shì)具體表現(xiàn)在：
1. 肝癌的早期篩查與輔助診斷
在肝癌確診前6～18個(gè)月，PIVKA-II顯示出比AFP更高的靈敏度。將PIVKA-II與AFP結(jié)合使用可將靈敏度、準(zhǔn)確度和NPV分別提高至67%、90%和85%，并保持100%的特異度[7]。
2. 中晚期肝細(xì)胞癌預(yù)后及診斷評(píng)估
PIVKA-II在中晚期肝細(xì)胞癌(HCC)患者血清中表達(dá)顯著上升，與AFP聯(lián)合檢測(cè)可提高陽(yáng)性檢出率。并且PIVKA-II與多種不良臨床病理特征及預(yù)后密切相關(guān)，可作為評(píng)估中晚期HCC患者預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物[8]。
3. 對(duì)手術(shù)療效的監(jiān)測(cè)
PIVKA-II血清半衰期約40~72小時(shí)，比AFP短3~5天[9]，術(shù)后體內(nèi)PIVKA-II含量降低速度較AFP快，能更及時(shí)反映HCC的療效。
4. 對(duì)HCC復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)
術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)PIVKA-Ⅱ有助于診斷腫瘤的復(fù)發(fā)[10]。PIVKA-II水平降低并維持低水平者HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，在肝癌復(fù)發(fā)時(shí)體內(nèi)含量升高較AFP快速，其對(duì)于HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著高于AFP。
PIVKA-Ⅱ與AFP對(duì)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)
5. 與腫瘤最大徑相關(guān)性
血清PIVKA-II水平與腫瘤最大徑呈正相關(guān)，而AFP水平與腫瘤最大徑無(wú)明顯相關(guān)性，其有助于臨床上判斷腫瘤的大小及癌細(xì)胞的活性。
PIVKA-II與AFP診斷HCC的ROC曲線下面積對(duì)比
對(duì)異常凝血酶原在肝癌中的應(yīng)用的各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)分析中，一項(xiàng)包含38篇論文共11124例(HCC5298例，對(duì)照組5826例)患者資料的分析表明，PIVKA-II診斷HCC的靈敏度和特異度分別為0.66和0.88[11]。另一項(xiàng)研究比較了318例(HCC107例，慢性肝病或肝硬化140例，健康志愿者71)中國(guó)人血清樣本中甲胎蛋白和PIVKA-II對(duì)HCC的診斷價(jià)值，經(jīng)ROC曲線分析知，AFP和PIVKA-II聯(lián)合檢測(cè)的ROC-AUC(0.946)>單獨(dú)檢測(cè)PIVKA-II的ROC-AUC(0.914)>單獨(dú)檢測(cè)AFP的ROC-AUC(0.816).
如表1所示，AFP和PIVKA-II聯(lián)合檢測(cè)可提高單獨(dú)使用PIVKA-II和AFP診斷HCC的靈敏度，并有較大的ROC曲線下面積。
血清PIVKA-II與AFP在HCC診斷中的ROC曲線
PIVKA-II與AFP聯(lián)合檢測(cè)，
提高檢出率
PIVKA-II在診斷原發(fā)性肝癌的敏感性和特異性優(yōu)于AFP，并且相比單項(xiàng)診斷方法，PIVKA-II與AFP均陽(yáng)性時(shí)的特異性為95%，PIVKA-II陽(yáng)性或AFP陽(yáng)性時(shí)的敏感度為92%，均高于單獨(dú)診斷的敏感度(75%，82%)和特異性(71.5%，78.7%)[12]。臨床上也有部分肝癌患者，AFP異常升高明顯而PIVKA-II水平一直處于參考區(qū)間內(nèi)，這充分說(shuō)明了聯(lián)合檢測(cè)對(duì)提高檢出率的重要性。
表1.PIVKA-II與AFP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肝癌的
診斷效率
血清PIVKA-II與AFP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷
HCC的ROC曲線[11]
綜上所述，PIVKA-II在肝癌的診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估上均有著良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。PIVKA-II能夠顯著提高HCC診斷的檢出率。與單用AFP的傳統(tǒng)診斷方法相比，PIVKA-II與AFP的聯(lián)合診斷方法能夠提高原發(fā)性肝癌的特異性和靈敏度，有助于肝癌患者的早期診斷、早期治療，提高患者的生存率。
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