原發性肝癌(HCC)是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率均較高。根據統計數據，全球每年新發病例一半以上來源于中國，2020年中國新發病例數約41萬，死亡39.1萬人，在我國所有癌癥發病率中位列第五，而死亡率位于第二位[1]。原發性肝癌起病較隱匿、癥狀不典型，確診主要是靠影像學和肝組織病理活檢等方法。其早期影像學特征及體征表現不明顯，其中70%以上的患者發現時已是晚期，5年生存率僅為12%左右。
肝癌在不同人群中的發病率
肝癌死亡率高與早期診斷率低密切相關，早期肝癌若及時進行規范治療，5年以上存活率可達到70%以上，但早期肝癌者診出率不到30%。肝癌的早期診斷，是臨床診療和預后的關鍵，是提高患者生活質量的關鍵一步。
血清腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）
檢測肝癌的局限性
血清AFP是當前診斷肝癌和療效監測常用的指標，但AFP增高不一定就是患了肝癌，肝硬化、生殖細胞瘤患者或者孕婦AFP也會升高。還有30%的肝癌患者AFP是正常的，研究表明其診斷HCC的靈敏度不到60%[2]，特異性和靈敏度都不夠理想。為了提高HCC診斷的靈敏度和特異度，需要更好的指標來提高HCC的檢出率。日益增多的研究表明，異常凝血酶原（PIVKA-II）在肝癌患者中升高，具有較高的診斷特異性。被認為是原發性肝癌特異性較強的腫瘤標志物[3]。
推薦異常凝血酶原用于肝癌檢測
相關指南
日本肝癌學會已將PIVKA-II列入肝癌診療規范中，推薦用于肝細胞癌高危人群的篩查及原發性肝癌的輔助診斷。國內最新版的慢性乙型肝炎防治指南(2019更新版)也將PIVKA-II列為肝細胞癌的重要診斷指標，與AFP互為補充[4]。《原發性肝癌診療規范》(2022年版)[5]、《亞太肝病學會》均將PIVKA-II列入指南，對于AFP陰性人群，推薦PIVKA-II等指標作為肝癌早期診斷標志物。
PIVKA-II與肝癌的相關性
正常人群中PIVKA-II含量很低，但在肝病或者肝細胞惡性腫瘤患者體內即使不存在維生素K缺乏也會導致PIVKA-II升高。除HCC之外肝病患者血清PIVKA-II水平輕度升高，但HCC患者血清PIVKA-II水平顯著升高；HCC患者血清中PIVKA-II陽性率為55%，AFP與PIVKA-II產生和來源途徑及其含量相對獨立，兩指標無相關性，在診斷原發性肝癌中，兩者互為補充。
PIVKA-II在不同人群中的濃度[6]
PIVKA-II與AFP在肝癌中的臨床
應用對比
在部分方面PIVKA-II對HCC的診斷優于AFP，將兩者聯合檢測可提高診出率，尤其是在AFP陰性的患者中，有良好的提示。PIVKA-II優勢具體表現在：
1. 肝癌的早期篩查與輔助診斷
在肝癌確診前6～18個月，PIVKA-II顯示出比AFP更高的靈敏度。將PIVKA-II與AFP結合使用可將靈敏度、準確度和NPV分別提高至67%、90%和85%，并保持100%的特異度[7]。
2. 中晚期肝細胞癌預后及診斷評估
PIVKA-II在中晚期肝細胞癌(HCC)患者血清中表達顯著上升，與AFP聯合檢測可提高陽性檢出率。并且PIVKA-II與多種不良臨床病理特征及預后密切相關，可作為評估中晚期HCC患者預后的潛在生物標志物[8]。
3. 對手術療效的監測
PIVKA-II血清半衰期約40~72小時，比AFP短3~5天[9]，術后體內PIVKA-II含量降低速度較AFP快，能更及時反映HCC的療效。
4. 對HCC復發的監測
術后連續監測PIVKA-Ⅱ有助于診斷腫瘤的復發[10]。PIVKA-II水平降低并維持低水平者HCC復發風險顯著降低，在肝癌復發時體內含量升高較AFP快速，其對于HCC術后復發的預測價值顯著高于AFP。
PIVKA-Ⅱ與AFP對HCC術后復發的監測
5. 與腫瘤最大徑相關性
血清PIVKA-II水平與腫瘤最大徑呈正相關，而AFP水平與腫瘤最大徑無明顯相關性，其有助于臨床上判斷腫瘤的大小及癌細胞的活性。
PIVKA-II與AFP診斷HCC的ROC曲線下面積對比
對異常凝血酶原在肝癌中的應用的各項研究數據分析中，一項包含38篇論文共11124例(HCC5298例，對照組5826例)患者資料的分析表明，PIVKA-II診斷HCC的靈敏度和特異度分別為0.66和0.88[11]。另一項研究比較了318例(HCC107例，慢性肝病或肝硬化140例，健康志愿者71)中國人血清樣本中甲胎蛋白和PIVKA-II對HCC的診斷價值，經ROC曲線分析知，AFP和PIVKA-II聯合檢測的ROC-AUC(0.946)>單獨檢測PIVKA-II的ROC-AUC(0.914)>單獨檢測AFP的ROC-AUC(0.816).
如表1所示，AFP和PIVKA-II聯合檢測可提高單獨使用PIVKA-II和AFP診斷HCC的靈敏度，并有較大的ROC曲線下面積。
血清PIVKA-II與AFP在HCC診斷中的ROC曲線
PIVKA-II與AFP聯合檢測，
提高檢出率
PIVKA-II在診斷原發性肝癌的敏感性和特異性優于AFP，并且相比單項診斷方法，PIVKA-II與AFP均陽性時的特異性為95%，PIVKA-II陽性或AFP陽性時的敏感度為92%，均高于單獨診斷的敏感度(75%，82%)和特異性(71.5%，78.7%)[12]。臨床上也有部分肝癌患者，AFP異常升高明顯而PIVKA-II水平一直處于參考區間內，這充分說明了聯合檢測對提高檢出率的重要性。
表1.PIVKA-II與AFP單獨及聯合檢測對肝癌的
診斷效率
血清PIVKA-II與AFP單獨及聯合檢測診斷
HCC的ROC曲線[11]
綜上所述，PIVKA-II在肝癌的診斷、療效監測和預后評估上均有著良好的臨床應用價值。PIVKA-II能夠顯著提高HCC診斷的檢出率。與單用AFP的傳統診斷方法相比，PIVKA-II與AFP的聯合診斷方法能夠提高原發性肝癌的特異性和靈敏度，有助于肝癌患者的早期診斷、早期治療，提高患者的生存率。
迪瑞產品推薦
迪瑞醫療科技股份有限公司自主研發的異常凝血酶原檢測試劑盒（化學發光免疫分析法）和甲胎蛋白檢測試劑盒已上市（目前為止國內具有異常凝血酶原化學發光免疫分析法試劑盒注冊證的廠家僅有三家，迪瑞醫療為其中一家），異常凝血酶原檢測試劑最低檢測限小于1mAU/ml,線性范圍為3-30000mAU/ml，線性相關系數r>0.9900。試劑穩定性好，準確度高，可溯源至國家標準物質。
且在以下儀器上均可適用：
